6月7日，四川新生命干细胞科技股份有限公司干细胞与再生医学研究中心在瑞士生物医学杂志Frontiers in Cell and Developmental Biology发表论文，探讨了miRNAs在间充质干细胞成脂肪、成软骨和成骨正负调控机制及相关信号通路，为间充质干细胞或miRNAs作为再生医学和相关疾病生物治疗的治疗策略提供了新的线索。

自间充质干细胞从骨髓中分离获得以来，又陆续从脂肪、脐带、胎盘、牙髓等多种组织中获得。这些细胞具有增殖能力强、自我更新、多向分化等共同的生物学特性，已被广泛应用于疾病治疗和再生医学领域。

普遍认为，MSCs在维持机体稳态中非常重要，间充质干细胞的分化失衡将导致多种疾病的发生，包括肥胖、骨质疏松、骨关节炎等。同时间充质干细胞的分化是一个复杂的过程，涉及很多基因的程序化表达。

论文第一作者，新生命公司干细胞与再生医学研究中心高级研究员介绍，miRNAs是内源性短的非编码RNAs，在蛋白质的产生过程中扮演重要角色，从而影响细胞的多种生物学特性并影响机体的生理过程。miRNAs已被证明参与间充质干细胞的分化过程。同时，miRNAs调控间充质干细胞的分化也是复杂的、发展的动态过程。充分了解miRNAs调控间充质干细胞的分化过程并适当地升高或降低对应的miRNAs可提高间充质干细胞的分化效率。

论文主要探讨了miRNAs在MSC成脂、成骨和成软骨分化中的作用。

不同mirna对间充质干细胞脂肪生成的调控作用

首先，miRNAs通过靶向关键因子及其激活因子抑制定向分化。例如，PPARγ,C/EBPα,或者它们的激活剂被miRNAs靶向结合以抑制脂肪生成，而靶向BMPs的受体、协同增强剂或者它们本身则会抑制成骨分化。

其次，由miRNAs调控的MSCs的多向分化并不完全是一个孤立的过程。换句话说，对成骨有调节作用的miRNA可能对脂肪形成或软骨形成有相反的作用。例如，miR-27a靶向PPARγ促进成骨和抑制脂肪生成；靶向HDAC4的miR-29增强成骨，但减弱软骨形成。

第三，miRNAs调控着许多重要的信号通路甚至影响细胞周期。例如，Wnt/β-catenin和Akt信号通路被miRNAs抑制后，减弱了MSCs成骨分化；靶向CDK6则会使Notch和NF--κB信号被阻断，导致MSCs向软骨细胞分化被抑制，同时阻断细胞周期，促进MSCs向脂肪细胞分化。

MiRNAs调控间充质干细胞成骨分化

第四，一个miRNA可以与多个靶点结合，影响MSCs的多向分化甚至多种生理过程，而同一个基因也可以被多个miRNA所靶向。例如，PPARγ是miR-130a、miR-27a和miR-27a的靶基因，而GREM1和Mef2C也都是miR-27a的靶基因。

第五，组蛋白甲基化和乙酰化与miRNAs调控的MSC分化有关。通过miRNA靶向结合KDM6A促进脂肪细胞分化，靶向HADC4/5/6促进成骨细胞分化，miRNA与HDAC2/3/8结合则增强软骨细胞分化。

MiRNAs调节间充质干细胞的脂肪生成和成骨平衡

最后，一些miRNAs可能在MSCs的分化中不是恒定的作用。例如，miR-218过表达在早期显著增强MSCs的软骨分化，但随后则会抑制软骨成熟过程。因此，miRNAs调控MSCs的多向分化是一个复杂的、相互依赖的、动态的过程。

研究院表示，MiRNA模拟物/抑制剂和定向分化MSCs可能成为治疗相关疾病的有效药物和组织工程的有力材料。已有研究报道miR-122抑制剂（Miravirsen）已用于丙肝的感染治疗，此外利用定向预分化的间充质干细胞用于骨和软骨修复比未分化的间充质干细胞具有更好的疗效。但如上所述，miRNA不止调控成脂、成骨和成软骨分化，还参与多种生物学进程。当miRNA调控的MSCs或者miRNA模拟物/抑制剂用于疾病治疗时，诸多方面需要考虑，包括miRNA转染后MSCs以及模拟物/抑制剂安全性方面的考虑，对各种生物学改变都需要进行检测和评估。因此，充分了解miRNAs的作用机制，将相应miRNAs进行适当上调或下调，可改善临床疗效。

据悉，四川新生命干细胞科技股份有限公司干细胞与再生医学研究中心是国家和发展改革委员会批准设立的“国家地方联合工程实验室”，是四川省科学技术厅批准设立的“四川省干细胞工程技术研究中心”。中心与中国医学科学院北京协和医学院输血研究所积极合作开展干细胞行业前沿技术的探索研究、共性核心技术的研究开发和医疗/医美创新产品及技术的研制开发，已承担国家及省部重点科研课题12项，其中包括国家973计划项目1项、国家自然科学基金项目1项，曾牵头负责四川省科学技术厅“围绕产业链部署创新链”重大科技计划项目“干细胞研究关键技术与候选药物开发”。

中心具备血液学、遗传学、免疫学、分子生物学、细胞生物学、深低温冻存学、基因工程、组织材料工程学及生物信息学等学科的研究能力，其所开发的诱导多能干细胞技术、脐带血造血干细胞扩增技术、干细胞治疗骨关节炎、乳牙干细胞等多项研究在国内处于优秀水平。